Frederico Graeff: “Na pesquisa fundamental, não se pode ter uma visão imediatista"

Aos 71 anos, o neurocientista Frederico Graeff (na foto, de Foca Lisboa), da Faculdade de Medicina da USP, é pródigo em “abrir janelas”. Com graduação em medicina, trabalhou em Harvard, nos Estados Unidos, com farmacologia de orientação comportamental, enveredou pela interface cérebro-comportamento na Universidade de Oxford, na Inglaterra, e vem ajudando a desvendar os mistérios que envolvem a ansiedade, os mecanismos de ação da serotonina, um dos mais importantes neurotransmissores, e, mais recentemente, a neurobiologia do transtorno do pânico.

Além de temas de sua especialidade, Graeff não se negou a abordar assuntos espinhosos, como as distorções no mundo da ciência que resultam em fraudes e plágios. Para ele, o apelo à ética que atinge outras instâncias sociais também é bem-vindo no meio científico. "Em ciência, credibilidade é fundamental", defende.

O senhor abordou em conferência na UFMG as novas perspectivas sobre a fisiopatologia do transtorno do pânico. Que perspectivas são essas? Quais as recentes descobertas que envolvem a doença?
Esse tipo de transtorno é caracterizado pela ocorrência repetida de ataques de pânico, em geral espontâneos e imprevisíveis. Atinge de 1 a 2% da população mundial, e sua incidência entre as mulheres é duas vezes maior do que nos homens. Esses ataques duram alguns minutos e são marcados por pavor e medo intensos, acompanhados de manifestações como taquicardia, tremores, tonturas, sensação de falta de realidade, desejo de fuga. Em função disso, o indivíduo começa a ficar muito ansioso e a ter medo de outro ataque. E passa a evitar situações e lugares em que sofrer esse ataque possa causar-lhe constrangimentos. Em casos extremos é o que se chama de agorafobia. A questão aqui é saber as causas da vulnerabilidade ao ataque.

Por que algumas pessoas sofrem ataques de pânico e outras não?
Há duas propostas dominantes para explicar o fenômeno. Uma está associada à serotonina, que é o meu campo de trabalho, com o qual trabalho há muitos anos. Fiz uma proposta, junto com um psiquiatra inglês, de que a serotonina age em determinada região do cérebro, a periaquedutal dorsal, que organiza comportamentos de defesa, tipo luta e fuga. O problema é que esse comportamento acontece sem nenhum tipo de estímulo. O disparador funciona quando não devia. A serotonina tem o papel de inibir essa resposta, e os medicamentos fortalecem essa capacidade. Isso já está bem explicado e é bem aceito. O problema é saber a causa desse disparo. Uma das teses é a falta do freio serotonérgico. A primeira evidência indireta disso saiu de um estudo do grupo do qual participo. A psiquiatra Cristina Del-Ben verificou que a forma como um paciente de pânico enfrenta o desafio de falar em público era muito parecida com a de alguém que não sofre de pânico quando tratado com bloqueador de serotonina. Um grupo norte-americano conseguiu tornar os ratos suscetíveis ao pânico com injeção de ácido lático. Verificaram que nesses animais o sistema serotonérgico que inibe as manifestações comportamentais e neurovegetativas (palpitação, sudorese etc) não funcionava. No ser humano, 60% das pessoas com transtorno de pânico sofrem ataques se receberem lactato. Portanto, a falta de serotonina leva a periaquedutal a disparar na hora errada.
O transtorno do pânico foi descrito por Donald Klein [psicofarmacologista norte-americano], que verificou que tratamentos com antidepressivos diminuem os ataques desde que ministrados durante muitas semanas. A partir daí, desenvolveu-se o conceito de transtorno do pânico. Isso foi em 1962, quando Klein descobriu que o lactato provocava ataques do pânico, bem como a inalação de altas concentrações de CO2. Foi ele também que descobriu que um dos fatores de maior vulnerabilidade ao pânico era a experiência de separação social, sobretudo da mãe na infância, ou mais tarde, com a perda, por exemplo, de um cônjuge. Os pacientes de pânico também sofrem mais de distúrbios respiratórios, pois possuem um detector de alarme para sufocação muito sensível. E, mais recentemente, descobriu-se que os chamados opioides endógenos [substâncias produzidas pelo organismo], como endorfinas e endocefalinas, têm a função de criar vínculos sociais. Ao trabalhar com cães, Jaack Panksepp [neurobiologista norte-americano] constatou que essas substâncias diminuem os efeitos das separações, modulando a ansiedade e criando vínculos sociais. Até a respiração pode ser melhorar com uso de opioides.

E como o grupo que o senhor lidera se insere nesse contexto?
Estou tentando articular os achados do grupo de Klein com os de dois laboratórios brasileiros. Um liderado por Luiz Schenberg, na Universidade Federal do Espírito Santo (Ufes), e o outro, coordenado por Elisabeth Audi, na Universidade Estadual de Maringá, no Paraná. A idéia é promover uma síntese entre as duas hipóteses que explicam a vulnerabilidade do transtorno, que são a ausência dos freios serotonérgico e opioidérgico, localizando a interação entre a serotonina e opioides na periaquedutal.

Pesquisas iniciadas pelo senhor no início dessa década estudam pacientes do transtorno do pânico por meio de imagens de ressonância magnética. O que essas imagens revelam?
Esse trabalho, desenvolvido com então doutorando Ricardo Uchida e outros pesquisadores, baseou-se no uso de neuroimagem estrutural, que observa se houve aumento ou diminuição de volume de matéria cinzenta ou branca. Nosso estudo foi feito com matéria cinzenta e usamos uma técnica bastante sofisticada chamada Morfometria Baseada no Voxel (VBM). Trata-se de uma varredura para comparar grupo de pacientes com transtorno com outro que não sofre do transtorno. Identificamos, entre os portadores do pânico, aumento de volume na região do mesencéfalo, onde fica a periaquedutal, diminuição do pré-frontal medial e grande aumento da insula, região que recebe informações interoceptivas que geram sensação corporal. Esse estudo e análogos realizados em outros laboratórios reforçam a associação entre a periaquedutal e o pânico. Pesquisas do gênero complementam o conhecimento obtido com modelos animais.

Como se dá o diálogo entre a pesquisa que se faz no laboratório com a observação clínica?
Ele é muito importante. É o que denominamos hoje de medicina translacional e que antigamente se chamava integração básico-clínica. Baseia-se na realização de trabalhos laboratoriais em animais que possam vir a ter correspondência com a clínica.

Com a psiquiatria?
Com tudo. O conceito de medicina translacional é amplo. Vai da bancada ao leito. E eu digo que vai no sentido inverso também – do leito à bancada.

Há uma retroalimentação?
Exato. O leito cria os problemas que precisam ser levados à bancada para serem trabalhados. Não podemos usar um método desses com seres humanos; usamos depois um método acessível ao ser humano para comprovar ou não as conclusões tiradas com os modelos animais.

Que contribuições estudos como os do senhor podem trazer para o desenvolvimento de terapias para doenças de fundo neurológico, como o próprio transtorno do pânico?

O trabalho do pesquisador básico não visa a aplicação imediata; ele busca entender como a natureza funciona. Se ele for bem-sucedido, é sinal de que existe potencial para o surgimento de novas terapias. Caso compreenda a estrutura central do pânico, pode orientar a intervenção em processos envolvidos nas manifestações clínicas. Na pesquisa fundamental, não se pode ter uma visão imediatista. Por outro lado, há outro ramo da pesquisa, que é a do desenvolvimento de processos e produtos. No Brasil, havia a ideia de que o pesquisador da universidade era um tirador de patente, quando na verdade isso pode virar um grande desperdício porque não adianta ter uma patente de algo que nunca vai virar produto. Em países em que essa questão é bem resolvida, quem tem interesse em patentes são as empresas - e elas, em geral, orientam as pesquisas, como ocorre, por exemplo, na Alemanha. No Brasil, só recentemente vem aumentando o interesse das empresas em inovação. E grande parte da inovação parte de pesquisa básica. Portanto, não se pode fazer desenvolvimento “em vez” de pesquisa básica; é preciso fazer “além de”.

Há no meio psiquiátrico uma discussão sobre o suposto uso excessivo de drogas no tratamento de doenças mentais. Algumas correntes, inclusive, questionam a eficácia de medicamentos usados contra a depressão, alegando que eles são apenas marginalmente mais eficientes que placebos. Como o senhor vê esses estudos?
A meu ver, depende da gravidade da doença. Veja o caso da chamada depressão melancólica, que é muito grave. O tratamento mais eficaz ainda é a eletroconvulsoterapia, seguido dos medicamentos antidepressivos de primeira geração. A psicoterapia é praticamente impossível de ser realizada, e há risco de suicídio. Já no caso de depressões leves, o quadro muda completamente.

E as depressões leves representam a maioria dos casos?
Exatamente. A psicoterapia, associada ou não a antidepressivos de segunda geração, é o tratamento mais indicado, e mesmo o efeito placebo é importante. Sempre digo aos estudantes: avaliem muito bem o risco-benefício do tratamento com drogas. Elas têm efeitos colaterais. A questão é usar adequadamente. Por outro lado, não se pode dizer que as drogas não têm efeito. Experimentos bem conduzidos comprovam que o efeito terapêutico é revertido quando se elimina determinado neurotransmissor e não outro. Um exemplos são os antidrepressivos seletivos para a serotonina. Depois da obtenção da resposta terapêutica, o paciente piora se a formação de serotonina no cérebro é impedida. No transtorno do pânico, área em que atuo, acontece a mesma coisa. Se se elimina a serotonina, o indivíduo piora.

O senhor também trabalha com educação científica, escrevendo livros didáticos que abordam temas como o modo de ação das drogas psicotrópicas e psicofarmacologia e neurobiologia das doenças mentais. Existe entre os pesquisadores de sua área a preocupação em popularizar o tema das neurociências, tornando-o acessível ao grande público?
São coisas diferentes. Os livros que publiquei estão associados com formação e não com divulgação. Fui dos primeiros a trabalhar nessa linha de escrever livros didáticos em português sobre psicofarmacologia. Como pesquisador e não como tradutor ou compilador. Nosso aluno tem perfil diferente do norte-americano e do europeu. É preciso atendê-lo. Mas você tocou em um ponto importante. E o resto da sociedade, que financia a ciência, não tem o direito de entendê-la? Agora estou envolvido em um projeto da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto com a rádio USP e um jornal da cidade. A ideia é convidar um pesquisador clínico e um básico para falar sobre determinado tema da saúde que seja de interesse social. É importante desmitificar certas coisas, evitar visões reducionistas, como a de que depressão é falta de serotonina, de que sentimentos são moléculas ou de que tudo se resolve com drogas. O ideal seria passar informações de maneira acessível, porém correta, e sem criar falsas expectativas. Isso é muito sério, principalmente no setor da saúde. Tive um grande amigo que estava com câncer de cérebro e li um artigo na imprensa sobre a descoberta, em Birmingham, de uma substância para tratar o problema. Por coincidência, estava, na época, recebendo uma pessoa de lá. Pedi para verificar e ela me respondeu que não havia relevância no estudo; sequer haviam feito ensaio clínico. Estavam fazendo propaganda para ganhar notoriedade. E isso é cada vez mais comum, inclusive no Brasil. Estão divulgando resultados que não foram submetidos à crítica da comunidade científica, não foram publicados nem apresentados em congressos e que criam expectativas irreais na população. Mas a divulgação séria é importantíssima, porque educa o público e permite que ele entenda o que cientista faz.

Os cientistas hoje trabalham muito pressionados pela necessidade de produtividade, simbolizada pela máxima Publish or perish (Publique ou pereça). O aumento de casos de plágio na ciência (ou pelo menos da publicidade em torno deles) é um reflexo dessa ânsia por resultados?
Estamos diante de distorções e não é só plágio. Uma até mais simples consiste em fragmentar a publicação para render vários artigos.

Para dar volume..
Sim. Publicar de qualquer maneira coisas pouco relevantes, mas que podem ser aceitas até mesmo por revistas de qualidade. Mas se formos medir o impacto, poucos irão citar esses trabalhos. Isso tem ocorrido em muitas áreas. A quantidade de trabalhos aumentou bastante, mas o impacto, medido pelo número de citações, nem tanto. Voltando ao plágio, trata-se de uma distorção mais grave, mas há coisas mais sutis, como a falsa autoria.

Como funciona?
É uma prática que infelizmente está ocorrendo. Baseia-se na formação de redes de pesquisas, cujos integrantes têm seus nomes registrados como autores em todos os trabalhos, sendo que uma parte deles não contribuiu em nada para a realização da pesquisa, ou sequer domina o conteúdo do artigo. Há casos de recém-doutores que chegam a registrar 50 trabalhos em seu nome. Como isso é possível? Conheço também um caso de um aluno de iniciação científica com quatro artigos publicados em revistas científicas indexadas. Chegou ao laboratório de um colega e pediu para participar do grupo. O colega perguntou. “O que você fez nesses trabalhos?” “Me pediram para fazer umas dosagens”, respondeu o estudante. Ou seja, deu uma contribuição técnica sem saber para quê e virou coautor. Isso não é formação. É muito grave, mais até, em minha opinião, do que o plágio, que gera escândalos, mas não acredito que seja um problema em grande escala. Por que meus orientandos conseguem hoje liderar laboratórios e produzir trabalhos relevantes? Muitas vezes eu atrasava a publicação de determinado artigo porque queria que eles entendessem profundamente o que estavam fazendo. O orientado tinha que crescer com o trabalho, ele estava recebendo formação, e não atuando como mera 'mão de obra'. Isso é uma distorção produzida pelo publish or perish. Vivemos uma crise ética muito grande no Brasil, e estamos assistindo a movimentos de indignação. Espero, sinceramente, que essa indignação chegue também ao meio acadêmico. E que se adotem medidas para coibir os malfeitos, para usar expressão da moda. Felizmente, algumas delas estão sendo tomadas.

Poderia dar exemplos?
Já existem softwares que detectam automaticamente o plágio, com razoável precisão. Há revistas que exigem declaração assinada pelos autores sobre o que realizaram no artigo enviado para publicação – se a informação for falsa, configura crime. Há examinadores criteriosos que arguem o candidato sobre o conteúdo de suas publicações e, ao perceber que ele ignora o assunto, reprovam-no sumariamente. É preciso ter em mente que cargos e recursos são distribuídos em função do número de trabalhos publicados. Portanto, fraudar autoria é o mesmo que fazer apropriação indébita. Essa prática pode afetar a imagem da categoria. E parodiando Vinícius de Moraes, em ciência credibilidade é fundamental.