Terapia gênica desenvolvida na UFMG combate câncer de cabeça-pescoço

Terapia gênica que interfere no cálcio presente dentro do núcleo da célula tumoral pode ajudar na cura de câncer de cabeça-pescoço, mesmo em carcinomas epiteliais resistentes à radioterapia.

Desenvolvida no Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da UFMG, no Centro de Pesquisa René Rachou e no Instituto de Radioterapia São Francisco, a pesquisa da doutoranda Lídia Andrade mostra que a fração de sobrevida do tumor é reduzida drasticamente quando se associa o tradicional tratamento radioterápico ao bloqueio de uma função do retículo nucleoplasmático, organela responsável por atividades celulares como síntese de proteínas e armazenamento de cálcio, descoberta em 2003 pela professora Maria de Fátima Leite, do Departamento de Fisiologia e Biofísica do ICB.

O estudo mostra ainda que o tratamento proposto consegue diminuir pela metade a dose de radiação necessária e minimizar a recidiva, isto é, o retorno da doença. Orientado pela própria professora Maria de Fátima e pelo professor Olindo Assis Martins Filho, com colaboração do físico Jony Marques Geraldo, o estudo foi aceito para publicação na revista Journal of Cancer Science & Therapy, de alto impacto na área. A pesquisa é financiada por Fapemig, Capes, CNPq e Howard Hughes Medical Institute (HHMI).

Em fase pré-clínica, a terapia utiliza adenovírus construído geneticamente em laboratório para levar ao núcleo da célula uma proteína que absorve o cálcio ali produzido. O tamponamento do cálcio [processo de aprisionamento do cálcio em uma proteína, impedindo que ele circule livremente pela célula] é fundamental, uma vez que o aumento deste íon no núcleo estimula a proliferação das células carcinogênicas. “Como não é natural, o adenovírus é incapaz de se replicar no organismo”, explica Lídia Andrade, ao destacar que ele tem efeito transitório, fator considerado benéfico no tratamento por minimizar efeitos adversos da terapia.

Outro aspecto importante observado na pesquisa é que a redução do cálcio não tem efeito sobre as células sadias, que se reproduzem muito mais lentamente do que as cancerígenas. “Isso dá mais segurança ao tratamento, pois sabemos que ele não interfere, mesmo que a região ao redor do tumor venha a ser atingida pela aplicação do material”, acrescenta Fátima Leite, ao lembrar que o câncer nessa área do corpo apresenta vantagens para uso de terapias gênicas, devido à facilidade de acesso ao tumor. “É possível fazer um tratamento localizado”, diz.

Na impossibilidade de utilização do adenovírus, o carreamento da proteína para o núcleo da célula também pode ser realizado com o uso de nanopartículas de carbono. Fátima Leite observa que o vírus, como ocorre com vacinas, é delicado e necessita de temperatura e condições adequadas para ser estocado: “Contudo, a grande descoberta dessa pesquisa é que o tamponamento do cálcio no núcleo da célula associado à radioterapia mostra-se mais eficiente do que a radioterapia ministrada isoladamente.”

Protocolo
Com a colaboração de físicos e médicos que atuam em radioterapia, Lídia Andrade desenvolveu protocolo para irradiação in vitro, com o objetivo de testar as quantidades necessárias de doses. A pesquisadora procurou criar sistema que aproximasse as dosagens das que de fato um paciente necessitaria. Com base em imagens de tomografia computadorizada, as células foram irradiadas em processo idêntico àquele aplicado em paciente de câncer de cabeça-pescoço. “Usamos, nas culturas celulares, fracionamento diário de doses, aplicados por acelerador linear, seguindo planejamento de radioterapia para este tipo de carcinoma”, diz.

Em ciclo de uma semana de irradiação, foi observado que na metade do tratamento a proliferação já havia decrescido significativamente. “Percebemos que o tamponamento utilizado como adjuvante da radioterapia não só reduz a quantidade de células tumorais, mas também a dosagem de radioterapia necessária”, relata a pesquisadora. A perspectiva, diz ela, é que diminuam as complicações e sequelas advindas da radioterapia, cujos efeitos são cumulativos.

A grande vantagem de redução da recidiva é que, em tratamentos radioterápicos, a irradiação provoca alteração genética nas células tumorais, e as que não morrem tornam-se resistentes à radioterapia, continuando a crescer. “Tanto que recidiva não é reirradiada. Faz-se cirurgia, quando é possível, e associação quimioterapêutica. Nesses casos, a qualidade de vida do paciente cai muito, e a porcentagem de sobrevida é baixa”, justifica a autora do trabalho.

De acordo com Fátima Leite, o modelo elaborado por Lídia Andrade é extremamente simples. “As pessoas que trabalham com radiação em cultura de célula usam modelo que não reflete a situação real do paciente na radioterapia. E o que ela padronizou cuidadosamente cria protocolo que realmente mimetiza uma radioterapia, e pode ser usado por qualquer pesquisador do mundo”, analisa.

Sem restrição
Planejamento radioterapêutico para tratamento de tumor de seio maxilar baseado em imagem de tomografia computadorizada. À esquerda, reconstrução em 3D do tumor que atinge parte do osso da face. À direita, linhas coloridas mostram as áreas que serão irradiadas

A utilização do modelo e da terapia associada proposta por Lídia Andrade não está sujeita a qualquer tipo de restrição legal, uma vez que a pesquisadora e sua orientadora optaram por não depositar patente da descoberta. “Até daria patente, mas isso atrasaria o processo. Uma doença desse tipo não espera. O tumor não vai aguardar a liberação de patente para continuar crescendo”, afirma a pesquisadora. Em sua opinião, trabalhos do gênero, que podem salvar vidas, não devem pertencer a pessoas ou a grupos. “Se isso vai ajudar no avanço das pesquisas na área de radiobiologia, desejamos que seja divulgado o mais rápido possível, para que outras pessoas usem também”, reitera.

Segundo Lídia Andrade, os tumores de cabeça-pescoço são causados, em sua maioria, por hábitos sociais como fumo e álcool, ou por precária higiene bucal. São tratados, sobretudo, com cirurgia e radioterapia e, em alguns casos, com quimioterapia.

O Instituto Nacional de Câncer (Inca) estima que até o final deste ano deverão surgir, no Brasil, 14 mil casos de câncer da cavidade oral. “Muitos pacientes voltam a ter a doença em curto espaço de tempo, fato que tem motivado vários grupos de pesquisa em todo o mundo a buscar novos recursos terapêuticos e a melhorar as terapias existentes”, explica a pesquisadora.

Satisfação pessoal
Para Lídia Andrade, o desejo de encontrar tratamento eficaz para o câncer de cabeça-pescoço é fruto de sua experiência como dentista no atendimento a pacientes com lesões pré-malignas e malignas. Ainda na graduação, como bolsista de iniciação científica, desejava contribuir “não só clinicamente, mas com algo que fosse realmente efetivo para minimizar problemas dessa natureza”.

Ela destaca que o câncer em tal área do corpo tem tratamento agressivo, quase sempre mutilante. Segundo ela, a depender do grau cirúrgico, o paciente é afetado em fala, deglutição e respiração, além do comprometimento estético e das sequelas e complicações pós-radioterapia, como perda da salivação e aumento de candidíase oral.

“São problemas que o tratamento padrão usado hoje não consegue minimizar”, enfatiza, lembrando que o prognóstico de pacientes desse tipo de enfermidade é ruim, e a taxa de sobrevida, de alguns anos, porque, em geral, a doença volta com grande agressividade e já resistente a um novo tratamento radioterápico.

Para a orientadora Maria de Fátima Leite, o estudo desenvolvido por Lídia Andrade é o resultado prático de trabalho consagrado internacionalmente em 2003, com a descoberta do retículo nucleoplasmático. “Está entre as cinco mais importantes publicações da minha carreira científica”, diz a professora. Além da relevância, o estudo permite, segundo ela, que se constate a aplicação de uma pesquisa básica. “Eu não imaginava que conseguiria ver isso em nosso próprio laboratório e menos de dez anos depois”, afirma.

Autora da primeira pesquisa a identificar a presença dessa organela no núcleo da célula, Fátima Leite comentou à época que o trabalho poderia gerar estudos aplicados em áreas como formulação de medicamentos e de novas terapias.

A organela é responsável, por exemplo, pelo armazenamento e controle de cálcio intracelular. As variações das taxas de cálcio, o local e a frequência com que esta substância é liberada na célula regulam importantes funções do organismo, como contração muscular, secreção de hormônios, multiplicação e diferenciação celulares.

Fátima Leite explica que o núcleo está para a célula como o cérebro está para o corpo, enquanto uma organela corresponderia a um órgão. “Desde então, estudamos funções dessa organela, a ponto de agora, por ideia da Lídia, investirmos nessa rota de tratamento do câncer a partir de dados preliminares de que dispúnhamos”, completa.

Fonte: Boletim UFMG - edição 1779
Autora: Ana Rita Araújo