Veneno reverso

Grupo pesquisa aplicações terapêuticas para o veneno da aranha armadeira, como o peptídeo que potencializa a ereção sem provocar efeitos tóxicos

Ana Rita Araújo

Com base em toxinas isoladas do coquetel de substâncias presentes no veneno da aranha armadeira (Phoneutria nigriventer), pesquisadores da UFMG desenvolveram, com o uso de ferramentas de bioinformática, substância sintética capaz de potencializar ereção sem acarretar efeitos tóxicos. Objeto de depósito de patente, o peptídeo PnPP-19, sintetizado pela equipe da professora Maria Elena de Lima Perez Garcia, surge como modelo eficaz de fármaco que atua em mecanismos diferentes dos utilizados pelos medicamentos já comercializados para o tratamento da disfunção erétil.

O trabalho partiu da análise dos efeitos da picada da aranha armadeira, reconhecidamente causadora de priapismo, ereção continuada e dolorida, que pode levar a lesões e necrose do tecido. Em outra etapa – realizada pela Fundação Ezequiel Dias (Funed) – foi isolada a toxina causadora desse efeito, a PnTx(2-6), formada por 48 resíduos de aminoácidos. Além de investigar seus mecanismos de ação, o grupo de pesquisadores do Laboratório de Venenos e Toxinas Animais (LVTA), do ICB, sintetizou parte da toxina, que resultou no peptídeo PnPP-19, com 19 aminoácidos. A escolha da molécula teve como base estudo de bioinformática realizado pelo grupo do professor Paulo Sérgio Lacerda Beirão, também do ICB.

Testes em camundongos e em ratos revelaram diversos efeitos positivos da nova substância. Enquanto a PnTx(2-6) causa dor, é muito tóxica e atua em vários canais para sódio em todo o organismo, acarretando danos a órgãos como o coração, o peptídeo – que também potencializa a ereção – não se mostrou tóxico, mesmo em altas doses, não atuou em nenhum canal para sódio e foi pouco imunogênico, ou seja, passou praticamente despercebido pelo organismo. Outro efeito surpreendente do PnPP-19 foi a sua ação analgésica, que gerou depósito de mais uma patente.

O novo peptídeo não é o único trabalho do LVTA que vem chamando a atenção de empresas de biotecnologia. A professora Maria Elena de Lima e sua equipe, em colaboração com pesquisadores de diversos departamentos da UFMG e de outras instituições brasileiras e com a Universidade Católica de Leuven (Bélgica), têm-se debruçado sobre venenos e toxinas também para o desenvolvimento de analgésicos, antimicrobianos e inseticidas. Na mesma linha de investigação de drogas com atuação na disfunção erétil, há estudos com outro peptídeo, obtido de uma espécie de taturana, em parceria com o Instituto Butantã.

"Começamos estudando apenas toxinas com neurotoxicidade, como aquelas que agem nos canais iônicos, mas os venenos são ricos coquetéis de substâncias. Para aproveitar todo esse potencial, ampliamos nossas linhas de atuação, buscando estudar novas atividades e substâncias com aplicações em biotecnologia e terapêutica", explica a professora.

Segundo ela, uma das abordagens inovadoras dos trabalhos realizados por sua equipe inclui a síntese das moléculas de interesse, reduzindo seus tamanhos e, em muitos casos, modificando suas sequências de aminoácidos (com remoções, substituições ou inserções de outros aminoácidos). "Isso torna essas moléculas muitas vezes mais simples de ser estudadas, diminui custos na síntese em escala, pode levar ao aumento de absorção pelo organismo e até de suas atividades biológicas, características positivas na obtenção de possíveis fármacos, a partir dessas moléculas", enumera.

Opção terapêutica

Ao estudar o mecanismo de ação da toxina PnTx(2-6), a equipe observou que ela atua no corpo cavernoso (tecido que reveste o pênis), liberando óxido nítrico (NO), mensageiro celular envolvido na função erétil. O óxido estimula a enzima guanilato ciclase, que provoca o aumento de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), substância que causa relaxamento muscular do corpo cavernoso, resultando na ereção. "Há um momento, nesse processo, em que o cGMP é destruído por outra enzima, a fosfodiesterase 6. O viagra e seus similares inibem o funcionamento dessa fosfodiesterase. Com isso, há uma alta de cGMP, e a reação continua", explica Maria Elena de Lima.

A toxina PnTx(2-6) e o PnPP-19, por sua vez, aumentam a produção de óxido nítrico, ou seja, atuam em uma fase anterior do processo. Embora haja naturalmente destruição de cGMP, a função erétil não é afetada, pois o óxido nítrico é gerado em maior quantidade, sob o estímulo da toxina ou do peptídeo. "É bom contar com outra opção terapêutica para tratar a disfunção erétil, pois os medicamentos hoje disponíveis têm certa limitação de uso. Pessoas, por exemplo, que usam medicamentos contra a hipertensão sofrem essa restrição. Se esse peptídeo vier a se tornar medicamento, acreditamos que possa preencher esse vácuo", pondera Maria Elena de Lima.

A equipe observou que a toxina PnTx2-6 causa dor – fator negativo para um possível fármaco –, além ser muito tóxica. No entanto, ao utilizar o peptídeo PnPP-19, o grupo verificou que ele atua no organismo por meio de dois tipos de receptores, os canabinoides e opioides, com efeito analgésico, isto é, contrário ao efeito da toxina da aranha. O desafio de pesquisadores do grupo, atualmente, é entender o papel do peptídeo na ereção, com possível envolvimento do receptor canabinoide 1, que também existe no corpo cavernoso. "É provável que o peptídeo possa atuar por esse receptor, mas o mecanismo exato ainda não foi demonstrado e é objeto de pesquisa de doutorado em andamento", reforça a professora.

Esse trabalho vem sendo realizado com aluna de doutorado da Faculdade de Farmácia, orientada pela professora Mônica Cristina de Oliveira e coorientada por Maria Elena de Lima e Lucas Antônio Miranda Ferreira, propõe o desenvolvimento de formulação para uso tópico do peptídeo. Testes realizados em pele humana, retirada de pacientes em cirurgias plásticas e cedidas após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa, mostram que a formulação com a substância – que deverá ser objeto de patente – tem capacidade de atravessar esse tecido, o que possibilita sua aplicação localizada.

Outras linhas

As evidências de que, além de causar dor, toxinas e venenos podem atuar como analgésicos abrem perspectivas para pesquisas. Além disso, diversas toxinas têm efeitos antimicrobianos. "Há um peptídeo sintético, já testado in vivo (em camundongos), derivado de uma toxina da peçonha de outra aranha, que mostrou eficácia quando aplicado em ratos com artrite séptica", exemplifica a professora Maria Elena de Lima. Em testes laboratoriais, a substância baixou significativamente a contagem de bactérias em joelhos de ratos, sem causar inflamação, e também combateu bactérias nos testes in vitro.

A pesquisadora informa que os testes de efeitos antimicrobianos serão ampliados para várias bactérias e fungos. O uso tópico em sondas hospitalares é uma das possíveis aplicações. "As sondas custam caro e se infectam muito facilmente. Ao aplicar um antimicrobiano, pode-se preservar esse material, o que evitaria problemas para o paciente e acarretaria grande economia", prevê.

Pesquisa em colaboração com os professores María Esperanza Cortés Segura, da Faculdade de Odontologia, e Rubén Dario Sinisterra, do Instituto de Ciências Exatas, gerou depósito de patente de peptídeo que demonstrou alta atividade em bactérias da placa dentária. "O peptídeo mata as bactérias, impede o crescimento das células epiteliais e não afeta as células ósseas, o que sinaliza a possibilidade de desenvolvimento de medicamento para tratar a placa bacteriana", explica Maria Elena de Lima.

A pesquisadora comenta que venenos e toxinas também podem indicar novos caminhos para solucionar o problema da resistência das pragas aos inseticidas, enfrentado atualmente pela agroindústria. "É preciso buscar outras abordagens para novos inseticidas, por isso estamos estudando a ação de toxinas em insetos", diz ela, destacando a importância do estudo da biodiversidade brasileira, que concentra 25% da biodiversidade mundial, o que representa grande potencial para produção de novos medicamentos e produtos biotecnológicos.

O tema já gerou teses, dissertações, trabalhos de iniciação científica e artigos em publicações internacionais, como o artigo PnPP-19, a synthetic and non toxic peptide designed from a P. nigriventer toxin, potentiates erectile function via NO/cGMP, destaque em nota na Nature Reviews Urology depois de ter sido publicado em junho passado, pelo Journal of Urology.